完整案例：MSC对新冠肺炎诱发的 ARDS 的有效性，一名73岁危重患者的干细胞研究
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撰文｜摩西、编辑｜南风
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导语 / Introduction
一直都在说干细胞对新冠肺炎造成的肺损伤有作用，小编找到一篇报道，完整的评估了MSC（间充质干细胞)治疗 COVID-19诱发的ARDS（急性呼吸窘迫综合征）患者的安全性、可行性和耐受性。参与受试的是一名73岁高龄男性患者，研究小组完整记录了他从入院到出院，接受MSC移植前后的身体变化。
COVID-19具有广泛的呼吸系统和非呼吸系统临床表现，包括轻度或重度流感样症状、肺炎和ARDS，如果不加以治疗，最终可能会导致败血症和多器官窘迫综合征。与ARDS 相关的呼吸衰竭是重症入院监护 (ICU )的主要原因。
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种炎症性疾病，其特征是混合炎症细胞浸润、肺泡-毛细血管屏障破坏、严重水肿、低氧血症和肺密度增加，是危重病人死亡和致残的主要原因，死亡率为26–50%。
目前，对于轻度 COVID-19 症状的患者，可以对症治疗，但对于重症患者，仍没有标准的治疗方案。现有的治疗方法，例如羟氯喹、阿奇霉素、洛匹那韦和维克鲁瑞，都没有得出结论性的结果。
一些研究表明，细胞疗法为 COVID-19 引起的肺炎危重患者提供了治疗效果。鉴于干细胞的调节机体免疫、促进受损组织自我修复的作用，其有可能抑制ARDS 患者过度表达的炎症反应。
最近，韩国延世大学原州医学院呼吸内科的研究小组在《医学》杂志上发表了一项间充质干细胞治疗新冠肺炎诱发的ARDS患者的病例报告，报道了一名 73 岁病情危重的男子通过静脉输注总剂量为9×107的同种异体hBMSCs（骨髓间充质干细胞）后，临床症状、体征和实验室检查结果。
文章截图
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来源：参考资料[1]
案例展示
2020年3月3日，一名有糖尿病、高血压、脑梗塞和高血脂病史的73岁男性因发热和乏力到延世大学原州医学院急诊科就诊。他的初始血压和脉率在正常范围内，体温为37.7 °C。体格检查未发现具体体征。肺部听诊显示呼吸音正常，胸片显示双下肺野磨玻璃影。实验室检查显示正常白细胞（5.14×109 /L），淋巴细胞（1.34×109 /L)、降钙素原水平升高 (0.07 ng/mL)、高C反应蛋白 (CRP) (7.16 mg/dL) 和肌酐 (1.41 mg/dL) 水平。
咽拭子进行RT-PCR 以确认COVID-19，结果呈阳性。开始使用氯喹和洛匹那韦/利托那韦进行治疗。
入院第4天，患者出现发热38.6℃呼吸急促，需经鼻高流量系统（流量：40L/min，FiO 2：30%）吸氧，CRP水平升高至28.1mg /分升。
第5天，发烧降至 37.0 °C，呼吸急促加重。患者出现了 ARDS（PaO2 /FiO2：108.0 mmHg）。胸片显示双下肺野混浊度增加（图 1）。患者插管并使用了呼吸机。
图1. 住院第6天胸片显示双下肺野模糊（红色箭头）。
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来源：参考资料[1]
第5天，血压下降（60/48 mmHg），考虑感染性休克。开始使用正性肌力药物后，血压恢复正常，开始通过静脉途径给予免疫球蛋白。
第7天，停用正性肌力药。
第9天持续发热38.3℃，考虑二重细菌感染加用头孢吡肟和替考拉宁。
在第14天，尽管应用了高O2 (FiO2 : 90%) ，但低氧血症 (PaO2 : 54.1)仍然加重。胸片示双下肺野混浊，以左下肺野为主。继续高压机械通气[呼气末正压（PEEP）：16 cmH2O，模式：压力控制模式]。同一天静脉注射类固醇。
第19天尝试脱离呼吸机，但没有成功。
第28天，PaO2 /FiO2比率为134.4 mmHg，并进行了气管切开术。实验室检查显示天冬氨酸转氨酶 (AST) (27 U/L)、丙氨酸转氨酶 (ALT) (32 U/L)、肌酐 (0.9 mg/dL)、总胆红素升高 (1.42 mg/dL)、CRP ( 3.46 mg/dL) 和白细胞增多 (16.72 × 109 /L)。当天进行MSC移植，次日给药。
MSC移植后早期未观察到包括过敏反应在内的不良事件。
MSC移植三天后，进行了胸部CT，显示双肺磨玻璃影（GGO），实变，右上叶有空腔（图2）。
图2. 在MSC移植第3天的胸部CT扫描显示右上叶有腔 ( A ) 和肺实变 ( B )，双肺有毛玻璃混浊 ( C , D )。每个发现都用红色箭头表示。
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来源：参考资料[1]
MSC移植后5天，观察到癫痫发作伴眼球偏斜，CT扫描怀疑大脑前动脉供血区梗死。随后通过磁共振图像得到证实，加入阿司匹林以防止进一步的梗死。
MSC移植后7天，患者接受 PEEP 机械通气：8cmH2O 和压力控制模式（压力设置：8cmH2O），FiO2值：0.5。PaO2 /FiO2为129.1 mmHg，O2饱和度为94.4。胸片显示双下肺野毛玻璃混浊轻微退化（图3）。
图3. 在MSC移植第7天获得的胸片显示两个下肺野（红色箭头）的混浊减少。
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来源：参考资料[1]
MSC移植后第14 天，患者在PEEP下进行机械通气：6cmH 2O和压力支持模式（压力设置：6cmH2O），FiO2值：0.4。PaO2 /FiO2为249.5mmHg，O2饱和度为97.7。胸片显示两个下肺野的毛玻璃浑浊轻微退化。
MSC移植后第25天停用呼吸机。
给药后第28天给予患者经鼻高流量氧疗，FiO20.4，流量30 L/min。PaO2 /FiO2为279.4mmHg，O2饱和度为98.2%。
表1.描述了 MSC 移植后随访当天呼吸支持方法、胸片结果、动脉血气分析结果和观察到的不良事件的详细信息。
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来源：参考资料[1]
移植后第55天RT-PCR 结果为阴性，解除隔离。在106天进行的胸部CT显示，与之前的CT扫描相比，双肺毛玻璃样浑浊减少，实变减少，右上叶出现空腔（图4）。患者被转至康复科进行呼吸康复，并在MSC移植后110天出院。
图4. 在MSC移植第106天胸部CT扫描显示，与之前的CT 扫描对比，肺右上叶没有空洞 ( A ) 和肺实变 ( B )，并且双肺的毛玻璃样浑浊减少 ( C , D )。每个发现都用红色箭头表示。
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来源：参考资料[1]
结论
正在进行多项使用MSC治疗重症 COVID-19 患者的临床试验，例如1期临床试验 (NCT 04252118)、1/2 期临床试验 (NCT 04288102) 和2期临床试验 (NCT 04269525)。参与试验的7名 COVID-19 肺炎患者在输注MSC后没有发生不良事件，并且功能结果有所改善。所有重症患者的生命、临床和实验室检查结果在MSC治疗后恢复正常。
患者外周血单个核细胞概况。MSC移植后6天，过度激活的T细胞和NK细胞几乎消失，其他细胞亚群的数量几乎恢复到正常水平。
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来源：参考资料[3]
反过来看本研究，尽管COVID-19通常在7-14天内达到峰值然后好转，但患者仍然经历了快速的疾病进展，研究者采取了所有支持性和药物的干预措施，包括氯喹和洛匹那韦/利托那韦，仍未见康复。而在MSC给药后，细胞输注使临床症状、体征和实验室检查结果（包括 PaO2 /FiO2和O2饱和度）得到改善，并且未发生任何不良事件。
这与最近的一项系统评价报告的结论一致，细胞疗法可降低死亡率并改善康复状况。
干细胞疗法治疗COVID-19和ARDS的系统评价
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来源：参考资料[2]
因此，本病例报告的结果是可靠的，通过静脉注射MSC干预ARDS 患者是安全和可接受的，并且可以为重症 COVID-19 患者带来良好的结果。MSC通过分泌多种具有抗炎、免疫调节、促进血管生成、抗纤维化、抗菌和结构修复能力的旁分泌物质来促进组织恢复和再生。需要继续开展大型随机对照试验来证明 MSC 治疗这种疾病的治疗潜力。
参考文献
[1]doi.org/10.3390/medicina58121698
[2]Zanirati, G., Provenzi, L., Libermann, L.L. et al. Stem cell-based therapy for COVID-19 and ARDS: a systematic review. npj Regen Med 6, 73 (2021).
[3]Leng, Z.; Zhu, R.; Hou, W.; Feng, Y.; Yang, Y.; Han, Q.; Shan, G.; Meng, F.; Du, D.; Wang, S.; et al. Transplantation of ace2(-) mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. Aging Dis. 2020, 11, 216–228.
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